T淋巴細(xì)胞功能缺陷的動(dòng)物有裸小鼠(基因符號(hào)nu)和裸大鼠(基因符號(hào)rnu)利用育種技術(shù)已將裸基因nu或rnu導(dǎo)入其它品系動(dòng)物，作為背景品系可以是近交系也可以是封閉群，目前nu基因已導(dǎo)入的近交系有數(shù)個(gè)以上。rnu基因?qū)氲拇笫笃废狄灿?0余種。 我國(guó)使用較多的裸鼠品系BALB/c-nu、NC-nu、Swiss-nu、NIH-nu。1980年和1982年中國(guó)藥品生物制品檢定所分別從瑞士和日本引進(jìn)裸小鼠，上海中山醫(yī)院肝癌研究所1983年從美國(guó)引進(jìn)了裸大鼠Rowett。
一、裸小鼠
(一)概念及命名：1962年英國(guó)格拉斯醫(yī)院Grist 在非近交的小鼠中偶然發(fā)現(xiàn)有個(gè)別無(wú)毛小鼠， 后來(lái)證實(shí)是由于基因突變?cè)斐傻牟橛邢忍煨孕叵侔l(fā)育不良，稱為裸小鼠(nude mice)，用“nu”表示裸基因符號(hào)。裸小鼠是由于染色體上等位基因(第11對(duì)染色體上)突變引起的，已失去正常胸腺， 原胸腺殘留結(jié)構(gòu)部分上皮樣細(xì)胞呈巢狀排列而部分呈外分泌腺結(jié)構(gòu)。裸鼠淋巴結(jié)胸腺依賴區(qū)的淋巴細(xì)胞消失，外周血中淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。1969年丹麥Rygaard首先將人類(lèi)結(jié)腸腺癌移植裸小鼠成功，為免疫缺陷動(dòng)物研究和應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了新局面。
(二)特性：裸小鼠的主要特征表現(xiàn)為無(wú)毛(hair less)和無(wú)胸腺(athymus)。隨著鼠齡增加皮膚變薄、頭頸部皮皺褶、發(fā)育遲緩。由于無(wú)胸腺,僅有胸腺殘跡或異常上皮,這種上皮不能使T細(xì)胞正常分化，缺乏成熟T細(xì)胞的輔助、抑制及殺傷功能，因而細(xì)胞免疫力低下。裸小鼠B淋巴細(xì)胞正常，但功能欠正常，免疫球蛋白主要是IgM,只含少量IgG。裸鼠由于T淋巴細(xì)胞缺陷，不能執(zhí)行正常T淋巴細(xì)胞功能，在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中全無(wú)有絲分裂反應(yīng)，也不產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)刀豆A或植物凝集素亦無(wú)有絲分裂應(yīng)答,無(wú)接觸敏感性，無(wú)移植排斥，成年裸小鼠(6－8周齡)較普通鼠有較高水平的NK細(xì)胞活性，但幼鼠(3－4周齡)的NK細(xì)胞活性低下。裸小鼠粒細(xì)胞比普通小鼠數(shù)量少。由于背景品系不同，不同品系的裸鼠往往具有不同的生物學(xué)特征。必須指出，隨著裸小鼠年齡增長(zhǎng)或有關(guān)因素的影響(如病毒感染),裸鼠體內(nèi)正常T細(xì)胞會(huì)增加，故接種腫瘤實(shí)驗(yàn)一般采用4￣8周小鼠。
(三)繁殖：裸小鼠抵抗力差，易患病毒性肝炎和肺炎，因而飼養(yǎng)和繁殖要求條件比較嚴(yán)格，在SPF環(huán)境下可生存，所用的籠具、墊料、飼料、 飲水等都要求經(jīng)過(guò)嚴(yán)密滅菌消毒并采用隔離器飼養(yǎng)，以保證長(zhǎng)期存活并進(jìn)行繁殖。由于純合型雌裸小鼠nu/nu 受孕率低，乳腺發(fā)育不良且有食仔的習(xí)慣，因此生產(chǎn)上一般采用純合型雄鼠與雜合型雌鼠交配(♂nu/nu×♀nu/＋)可獲1/2純合型仔代。
二、裸大鼠
(一)概念及命名：裸大鼠由英國(guó)Rowett研究所在1953年發(fā)現(xiàn)，基因符號(hào)為rnu， 屬染色體隱性遺傳。裸大鼠免疫器官的組織學(xué)與裸小鼠極為相似。3 周齡裸大鼠縱膈的連續(xù)切片中，只見(jiàn)胸腺殘?bào)w，未見(jiàn)淋巴細(xì)胞，淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)實(shí)際上無(wú)淋巴細(xì)胞。T 細(xì)胞功能喪失。
(二)特征：裸大鼠的一般特征似裸小鼠，但軀干部仍有稀少被毛并非象裸小鼠那樣完全無(wú)毛，頭部及四肢毛更多，繁殖方法與裸小鼠相同。裸大鼠易患呼吸道疾病( 潰瘍性氣管支氣管炎及化膿性支氣管肺炎，病因可能與仙臺(tái)病毒感染有關(guān))。 裸大鼠的發(fā)現(xiàn)及人癌異種移植成功，給腫瘤免疫研究增添一個(gè)新的手段。以裸大鼠代替裸小鼠，具有移植腫瘤大，取血量多，可行某些外科小手術(shù)等優(yōu)點(diǎn)。因此比裸小鼠有一定優(yōu)越性，其缺點(diǎn)是維持經(jīng)費(fèi)比裸SPF小鼠更高。
三、應(yīng)用
1. 裸鼠在腫瘤學(xué)方面的應(yīng)用 有人分析了381例腫瘤的裸鼠移植規(guī)律，發(fā)現(xiàn)人癌手術(shù)標(biāo)本裸鼠異種移植成功率是28.3%，其中復(fù)發(fā)性腫瘤移植成功率為50%，轉(zhuǎn)移性腫瘤為38.5%均高于原發(fā)瘤的移植成功率20.5%，大約1/3 的人癌組織在裸鼠中可持續(xù)性生長(zhǎng)建立人腫瘤瘤株。當(dāng)腫瘤傳到第三代后，90%的移植瘤株可成為腫瘤細(xì)胞系。 人癌組織異種移植，以惡性黑色素瘤和結(jié)腸癌的成功率最高，乳腺和淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤成功率低。移植后，腫瘤生長(zhǎng)速度也不一樣，女性生殖系統(tǒng)腫瘤和結(jié)腸癌生長(zhǎng)最快，胚胎性和骨的腫瘤生長(zhǎng)很慢，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)腫瘤在裸鼠中生長(zhǎng)比原發(fā)部位腫瘤更快。以后腫瘤傳代時(shí)間短于原代移植生長(zhǎng)時(shí)間。人癌組織裸鼠移植，分化低的腫瘤易建立成腫瘤細(xì)胞系，傳代時(shí)生長(zhǎng)更快。
一般說(shuō)來(lái)，用已建株的癌細(xì)胞系移植裸鼠移植成功率高于用人癌手術(shù)標(biāo)本移植。美國(guó)國(guó)家癌瘤研究所Gazdar分析人類(lèi)肺癌移植于裸鼠120例,已在體外建立的肺癌細(xì)胞系的移植成功率高達(dá)90%,而新鮮肺癌實(shí)體瘤的裸鼠移植成功率只有40%。人類(lèi)腫瘤(癌組織塊和成株的細(xì)胞系)的裸鼠移植可以建立裸鼠移植瘤，從而開(kāi)展腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究的各種重要課題。
人類(lèi)腫瘤移植裸鼠體內(nèi)能夠成功，動(dòng)物的腫瘤無(wú)論同種或異種移植至裸鼠體內(nèi)也能成活和傳代，如分泌生長(zhǎng)激素的鼠垂體腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)后接種至裸鼠體內(nèi)成瘤，并且引起被接種的裸鼠出現(xiàn)了持續(xù)體重增加，鼠的血容量和主要器官體積也成比例增大。人的癌前病變和良性腫瘤很難作體外培養(yǎng)，把人的癌前病變和良性腫瘤移植于裸鼠的實(shí)驗(yàn)，目前只有少數(shù)報(bào)導(dǎo)。如粘膜白斑病人的口腔粘膜移植于裸鼠皮下，有60%能生長(zhǎng)。人的良性結(jié)腸息肉樣腺瘤移植于腎包膜下，存活28天。類(lèi)骨質(zhì)樣骨瘤移植于裸鼠也成瘤并能傳代生長(zhǎng)。因而人的癌前病變和良性腫瘤也能夠在裸鼠體內(nèi)生長(zhǎng)，為研究腫瘤的病因?qū)W提供了良好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。
有些腫瘤組織靠組織活檢切片很難下明確的診斷，還需要做一些特殊的檢查如免疫組化檢查，電鏡、特殊組織化學(xué)染色等以協(xié)助診斷。我們可以通過(guò)腫瘤移植于裸鼠，建立裸鼠移植瘤模型以輔助診斷。有人提出通過(guò)模型的實(shí)驗(yàn)治療和腫瘤在裸鼠體內(nèi)發(fā)展情況觀察來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)際病人的治療和推測(cè)其預(yù)后。
裸鼠移植癌保存原腫瘤的特性，這些特性中也包括了對(duì)抗癌藥的感受性，這在一定程度上可以預(yù)測(cè)對(duì)人癌的化療效果，并可以用于篩選新的有效抗癌藥物。
裸鼠接種成活的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物的敏感性與臨床所見(jiàn)十分相近。如對(duì)黑色素瘤DTIC和CCNU的抑瘤作用較強(qiáng)，而５－FU則無(wú)效，與臨床客觀療效結(jié)果相似。人的Burkitt 淋巴瘤裸鼠移植后對(duì)環(huán)磷酰胺有較高的敏感性，也與臨床結(jié)果相符。已證實(shí)乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等多種腫瘤模型對(duì)藥物的敏感性均與人相同。又如，用中成藥天花粉治療移植于裸鼠的人絨毛膜上皮癌，也證實(shí)了天花粉可以抑制絨癌的生長(zhǎng)，并且可以延長(zhǎng)裸鼠帶瘤時(shí)間和其存活時(shí)間。利用裸鼠移植瘤進(jìn)行化療,可以針對(duì)腫瘤不同組織類(lèi)型合理用藥。實(shí)驗(yàn)證實(shí)各種抗癌藥物對(duì)裸鼠移植人癌的療效與臨床上的療效之間有一定的平行關(guān)系，完全可用移植人癌裸鼠模型抗癌結(jié)果來(lái)預(yù)測(cè)臨床療效。由于裸鼠價(jià)格昂貴，故用于臨床抗癌藥物篩選并未廣泛使用。
裸鼠也適合于做放射治療實(shí)驗(yàn)研究。腫瘤對(duì)放射線的感受性在人和裸鼠是一致的。如將肺燕麥細(xì)胞癌移植于裸鼠對(duì)其放療3000 rad照射，3只裸鼠有2只治愈。放射增敏劑(Iq7611)與放射合用對(duì)裸鼠移植人腸粘膜腺癌的腫瘤抑制率與腫瘤生長(zhǎng)延遲均有明顯的作用。
移植于裸鼠的腫瘤仍保持腫瘤的激素依賴性，因而為研究激素依賴性腫瘤的治療提供了模型。例如人的乳腺癌MCF－７屬雌激素受體陽(yáng)性，在裸鼠體內(nèi)仍保持著腫瘤的雌激素依賴性,一旦注入雌激素，立即開(kāi)始生長(zhǎng)，用抗雌激素藥物,則有明顯的抑瘤作用。
2. 裸鼠在微生物學(xué)和免疫學(xué)方面的應(yīng)用：裸鼠由于功能性T淋巴細(xì)胞缺損，免疫機(jī)能低下，是研究病毒、細(xì)菌感染機(jī)制的極好模型動(dòng)物。如淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)，病毒經(jīng)腦內(nèi)接種于無(wú)本病毒感染的正常小鼠，可引起腦膜炎，感染細(xì)胞被當(dāng)作靶細(xì)胞而遭到攻擊，腦、脊髓內(nèi)出現(xiàn)明顯的細(xì)胞免疫反應(yīng)。但在T 細(xì)胞缺陷的裸鼠所見(jiàn)卻完全相反，未導(dǎo)致動(dòng)物死亡，僅出現(xiàn)持續(xù)的病毒血癥，體內(nèi)不出現(xiàn)LCMV抗體，也無(wú)任何免疫反應(yīng)。
生物制品(疫苗、菌苗)的安全性和免疫原性是制品必不可少的檢查內(nèi)容，這涉及制品是否有潛在致癌性、感染因子以及它的毒力是否有返祖的可能性。在這些方面裸鼠是很好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和手段。
3. 在遺傳學(xué)上的研究和應(yīng)用：近代遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，在人類(lèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)40 余種免疫缺陷與遺傳因素有關(guān)，很多報(bào)導(dǎo)僅介紹了這些疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，而有關(guān)發(fā)病機(jī)理則停留在假說(shuō)階段，主要原因是由于沒(méi)有與人類(lèi)所患的免疫缺陷性疾病相對(duì)應(yīng)的自發(fā)性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，無(wú)法通過(guò)患病動(dòng)物來(lái)觀察疾病發(fā)生與發(fā)展的全過(guò)程，從而無(wú)法闡明其遺傳規(guī)律。裸鼠的遺傳因素，因遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的細(xì)胞免疫反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)亦各不相同。這些裸鼠種群是研究人類(lèi)各種免疫缺陷性疾病發(fā)病機(jī)理和遺傳規(guī)律的動(dòng)物模型。
4. 在臨床醫(yī)學(xué)上的研究和應(yīng)用：裸鼠已廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，目前,臨床醫(yī)學(xué)研究也開(kāi)始應(yīng)用裸鼠。如神經(jīng)外科學(xué)，利用裸鼠異種移植離斷后的神經(jīng)，觀察離體后的神經(jīng)元的生物學(xué)特征。眼科學(xué)應(yīng)用裸鼠眼內(nèi)注射視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，觀察瘤細(xì)胞破壞視網(wǎng)膜全過(guò)程，研究視網(wǎng)膜屏障與該腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系，用以指導(dǎo)臨床治療。