一、微生物限度超標(biāo)原因分析

1.1 生產(chǎn)設(shè)備

經(jīng)常使用的生產(chǎn)設(shè)備清洗不徹底，滅菌不充分，這些都會(huì)使生產(chǎn)的藥品受到污染。

1.2 生產(chǎn)工序

在藥品生產(chǎn)中，要經(jīng)過配料、灌裝等許多個(gè)環(huán)節(jié)，會(huì)受到各種因素的影響，容易使藥品的質(zhì)量發(fā)生改變。如濕度太大，易使微生物繁殖；滅菌方法不當(dāng)，會(huì)使微生物限度檢查受到影響。

1.3 原輔料以及中藥材

中藥制劑多以生藥材粉制備。生藥材粉沒有經(jīng)過消毒處理，所以在對(duì)微生物限度檢查過程中，常會(huì)出現(xiàn)不合格現(xiàn)象。

1.4 人員

生產(chǎn)操作人員在藥品生產(chǎn)過程中及微生物檢驗(yàn)員在微生物檢查過程中，如果操作不當(dāng)都有可能污染藥品，導(dǎo)致藥品微生物限度檢查不合格。

1.5 檢驗(yàn)方法

微生物檢驗(yàn)方法出現(xiàn)了錯(cuò)誤導(dǎo)致無法得出直實(shí)的結(jié)果。

1.6 環(huán)境

藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)和藥品檢驗(yàn)的微生物限度檢查室及操作臺(tái)的環(huán)境監(jiān)測(cè)必須符合規(guī)定，環(huán)境監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目包括沉降菌檢測(cè)和懸浮粒子檢測(cè)等，如果有一項(xiàng)不合格，都有可能導(dǎo)致微生物限度檢查不合格。

二、藥品微生物超標(biāo)預(yù)防整改措施

2.1 藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)和藥品檢驗(yàn)的微生物限度檢查室，必須定期消毒，如采用臭氧滅菌等。潔凈室每次使用完畢清潔干凈，生產(chǎn)期間，每周臭氧消毒一次。對(duì)藥品的生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)設(shè)備每月交替使用0.2%新潔爾滅溶液和 75%乙醇溶液進(jìn)行日常擦拭消毒。擦拭操作臺(tái)和墻壁的絲光毛巾不能混用，應(yīng)嚴(yán)格分開。

2.2 控制制備時(shí)間，如提取時(shí)間、攪拌時(shí)間都不能太長(zhǎng)，微生物限度檢驗(yàn)時(shí)間也要控制在1h 之內(nèi)，以防染菌。

2.3 制備含生藥材粉的藥品，應(yīng)對(duì)生藥材粉先進(jìn)行滅菌處理。采用紫外線照射法或高溫干燥法滅菌。

2.4 微生物檢驗(yàn)員要確保檢測(cè)方法正確，使菌落計(jì)數(shù)結(jié)果真實(shí)可信。

2.5 藥品生產(chǎn)操作人員和檢驗(yàn)人員要嚴(yán)格執(zhí)行 GMP操作規(guī)程，上崗前進(jìn)行培訓(xùn)。

2.6 檢驗(yàn)者每次操作前的消毒處理必須徹底，不留死角，對(duì)檢驗(yàn)所用器具根據(jù)材料的性質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)的滅菌。每年對(duì)干熱滅菌法和濕熱滅菌法所使用的設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，干熱滅菌法一般用電熱恒溫干燥箱滅菌，采用生物指示劑枯草芽孢桿菌孢子進(jìn)行驗(yàn)證;濕熱滅菌法一般用高壓蒸汽滅菌器滅菌，采用生物指示劑嗜熱脂肪桿菌孢子進(jìn)行驗(yàn)證。打開藥品包裝的工具，如剪刀等也應(yīng)消毒，檢驗(yàn)用的器具應(yīng)清洗干凈，再滅菌，吸管放液時(shí)不得接觸液面，樣品必須放盡。這些環(huán)節(jié)都有可能污染藥品，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)誤差，所以要根據(jù)具體情況建立科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，正確熟練的掌握無菌操作。

2.7 化驗(yàn)室無菌室的操作間內(nèi)不應(yīng)安裝下水道，照明燈應(yīng)嵌在天花板內(nèi)，室內(nèi)墻壁應(yīng)平整光滑，室內(nèi)溫濕度、壓差和潔凈級(jí)別應(yīng)準(zhǔn)確無誤，凈化工作臺(tái)的潔凈度屬干B級(jí)，無菌室屬干 C級(jí)，定期檢測(cè)化驗(yàn)室凈化工作臺(tái)、無菌室和車間潔凈區(qū)的沉降菌和懸浮粒子。還應(yīng)每年一次連續(xù)三次進(jìn)行沉降菌、懸浮粒子檢測(cè)，測(cè)試人員必須穿戴符合環(huán)境潔凈度的無菌服。靜態(tài)測(cè)試時(shí)，室內(nèi)測(cè)試人員不得多于兩人。檢測(cè)結(jié)果不合格時(shí)不得使用，重新消毒，再次檢驗(yàn)合格后，方可使用。

2.8 微生物檢驗(yàn)必須要有標(biāo)準(zhǔn)菌株且生物學(xué)特征必須典型穩(wěn)定，并對(duì)菌種的保存與管理制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)菌種的購買、保存、領(lǐng)用、確認(rèn)試驗(yàn)以及銷毀進(jìn)行詳細(xì)記錄。

2.9 現(xiàn)在培養(yǎng)基配制大多使用干粉培養(yǎng)基，使用方便，但極易吸潮，故需妥善保存，用后需將蓋蓋緊，并存放于陰涼、干燥處，保證培養(yǎng)基的質(zhì)量，若出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象，請(qǐng)勿使用。新鮮配制的培養(yǎng)基應(yīng)在2℃~25℃避光保存，但不得凍結(jié)，保存時(shí)間不得超過3周。每一批培養(yǎng)基均要進(jìn)行適應(yīng)性檢查試驗(yàn)。為了避免因過度受熱造成培養(yǎng)基質(zhì)量下降和微生物污染，固體培養(yǎng)基的再融化只允許一次。

2.10 高壓蒸汽滅菌法是最常用最有效的濕熱滅菌方法，要選擇合格的壓力蒸氣滅菌器，操作人員還必須了解高壓蒸汽滅菌器的原理并按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，要注意排盡鍋內(nèi)的冷空氣，否則雖然壓力達(dá)到，溫度卻達(dá)不到要求，滅菌就可能不徹底。每次滅菌時(shí)，都要用壓力蒸汽滅菌化學(xué)指示卡對(duì)滅菌效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，將化學(xué)指示卡放置于玻璃缸等容器內(nèi)，以免影響對(duì)化學(xué)指示卡監(jiān)測(cè)結(jié)果的測(cè)定。經(jīng)過一個(gè)滅菌周期處理后，指示色塊顏色的深度達(dá)到或超過指示卡標(biāo)準(zhǔn)色塊的顏色，表示所達(dá)到的溫度和濕度持續(xù)時(shí)間已滿足滅菌所需條件應(yīng)放入必要的監(jiān)視指標(biāo)。

2.11 菌落數(shù)計(jì)數(shù)時(shí)，當(dāng)菌落生長(zhǎng)小而密集時(shí)，極易發(fā)生誤差，應(yīng)仔細(xì)觀察，要分清供試品顆粒、培養(yǎng)基沉淀物、氣泡，如肉眼看不清，可用放大鏡或顯微鏡直接觀察或挑取可疑物涂片鏡檢，也可以適當(dāng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間進(jìn)一步觀察。

2.12 藥典規(guī)定菌落蔓延生長(zhǎng)成片，不計(jì)其數(shù)。這是由干平皿濕度過大，使菌落葛延。

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